Un análisis de 300.000.000 de pruebas clínicas de más de un millón de mujeres muestra que la última menstruación llega con un salto brusco que afecta a los huesos, el hígado, el riñón y el colesterol.
En 1990, la NASA descubrió que el espejo del telescopio espacial Hubble tenía un defecto de pulido muy pequeño, pero que provocaba imágenes borrosas. Mientras llegaba la reparación, los astrónomos recurrieron a las matemáticas. Como conocían con exactitud cómo deformaba la luz aquel espejo defectuoso, podían deshacer el emborronamiento con una técnica llamada deconvolución. Tres décadas después, un equipo del Instituto Weizmann de Ciencias, en Israel, ha usado esa herramienta para enfocar algo mucho más cercano: lo que le ocurre al cuerpo de una mujer cuando llega la menopausia. La imagen resultante, publicada este lunes en Nature Medicine, no muestra la cuesta suave que describían los libros de texto. Muestra un precipicio.
Un telescopio emborrona cada punto de luz de una forma que los astrónomos conocen con precisión, y pueden corregirlo para obtener una imagen más nítida, explica Ari Alon, biólogo de sistemas del Weizmann y autor principal del trabajo. Para nosotros, la imagen borrosa era el valor de un análisis, por ejemplo, el colesterol, en función de la edad. Cuando corregimos ese efecto, vimos un precipicio.
El problema que resolvieron es sencillo de enunciar y endiablado de abordar. Casi ningún historial médico recoge la fecha de la última regla, así que los análisis de miles de mujeres se ordenan por edad. Pero unas llegan a la menopausia a los 45 y otras a los 53. Es como una multitud en la que cada persona baja un escalón en un momento distinto: vista desde lejos, parece que todas descienden por una rampa suave. Parecía gradual, pero era casi un efecto óptico, resume Silvia P. González, presidenta de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM), que no ha participado en la investigación. Al mezclarlas por edad, el cambio se emborrona.
Para enfocar la imagen no hace falta saber cuándo tuvo la menopausia cada mujer. Basta con saber cómo se reparte en la población: cuántas la tienen a los 45, cuántas a los 50, cuántas a los 55. Es un dato bien conocido. Con él, el algoritmo trabaja hacia atrás y busca qué escalón, repartido de esa manera entre todas las mujeres, produciría exactamente la rampa borrosa que se observa. Es lo mismo que hacían los astrónomos con el Hubble: como conocían el defecto del espejo, podían calcular qué imagen nítida había detrás. El método no adivina la menopausia de ninguna mujer en concreto. Lo que reconstruye es la trayectoria media de la población, como si se hubiera podido alinear a todas por el día de su última regla.
Los investigadores bautizaron su método como YoGlen, por los nombres de pila de sus dos primeros autores, Yoav Hayut y Glen Pridham, y lo aplicaron a dos bases de datos que se complementan. La primera es la encuesta de salud estadounidense NHANES. Incluye a unas 36.000 mujeres analizadas entre 1999 y 2022, pocas en comparación, pero a todas se les hicieron las mismas pruebas de forma sistemática y todas respondieron a qué edad tuvieron la última regla. La segunda son los historiales de la aseguradora israelí Clalit, que cubre a la mitad del país: 1,3 millones de mujeres de entre 30 y 70 años seguidas de 2004 a 2024. Es una muestra gigantesca, pero más desordenada, porque cada análisis se pidió por un motivo médico distinto y en ningún sitio consta la fecha de la menopausia. Entre las dos suman más de 300 millones de pruebas de laboratorio. La idea no era enfrentarlas, sino comprobar si dos países y dos maneras tan distintas de recoger datos llevaban al mismo resultado.
El resultado fue tajante. En la cohorte estadounidense, 52 de los 90 parámetros analizados dan un salto brusco justo en torno a la última regla. No solo caen las hormonas sexuales, como era de esperar, sino también la densidad ósea, las enzimas hepáticas, la función renal, el colesterol, los glóbulos rojos y la osmolalidad de la sangre, es decir, su concentración de sales. Hay incluso detalles inesperados: el plomo en sangre también sube, probablemente porque el hueso, al perder masa, libera el que llevaba décadas almacenado. Los saltos medidos en Israel y en EE UU coinciden casi punto por punto: la correlación entre ambos es de 0,89, donde 1 sería una coincidencia perfecta.
Para descartar que todo fuera un espejismo del propio algoritmo, los autores aplicaron exactamente el mismo cálculo a los hombres, como si también tuvieran una menopausia a la misma edad. Ahí no aparece ningún escalón, solo un envejecimiento gradual. Queríamos estar seguros de que no nos estábamos engañando a nosotros mismos, dice Alon. Por eso probaron también con datos simulados y con distintas edades medias de menopausia. Hayut y Pridham, además, escribieron cada uno su propia versión del algoritmo por separado y llegaron al mismo resultado.
Esto confirma lo que llevamos años diciendo, señala González. La menopausia no es solo dejar de tener la regla, ni son solo los sofocos. Los estrógenos actúan en casi todos los tejidos del organismo y su caída afecta al hueso, al metabolismo, al corazón.
Casi todos los saltos van en la dirección de mayor riesgo de enfermedad. La excepción son el hierro y los glóbulos rojos, que mejoran cuando cesa el sangrado menstrual y, con ellos, baja la anemia. Las consecuencias clínicas siguen la misma lógica. Tras la última regla, se acelera la osteoporosis, con una pendiente mucho mayor que la de los hombres de la misma edad, y también los infartos y los ictus. La depresión y los problemas de sueño muestran un repunte transitorio: el año siguiente a la menopausia, el 19% de las mujeres de la muestra estadounidense presentaba depresión moderada o grave, frente al 11% en los años posteriores.
Una señal 15 años antes
El dato que más interesa a la ginecóloga española es otro. Tres hormonas clave empiezan a desajustarse mucho antes de la última regla. La hormona antimülleriana, un indicador de la reserva ovárica, acelera su caída unos 15 años antes. La hormona foliculoestimulante (FSH) acelera su subida unos 14 años antes, y el estradiol empieza a caer unos 12 años antes. Es unos siete años antes de lo que habían descrito los grandes estudios longitudinales, como el estadounidense SWAN. Adelanta la ventana de prevención a los 40 años, afirma González.
Alon, sin embargo, advierte de que estos análisis no sirven todavía como reloj individual. La FSH y el estradiol no son lo bastante buenos para detectar el momento de la menopausia, por las grandes fluctuaciones de la perimenopausia. Es un problema todavía sin resolver, reconoce. Su consejo práctico, que es una opinión personal y no un resultado del estudio, insiste, es hacerse una densitometría hacia el final de la treintena o el principio de la cuarentena, para tener una referencia. A partir de ahí, recomienda vigilar los ciclos y los síntomas. Casi cualquier cosa que cambie después de los 40 puede ser un síntoma de la menopausia.
Los dos coinciden en el matiz más importante. Ese precipicio es una medida de la población, no lo que le pasa a cada mujer el último día de su regla, subraya González. La menopausia de cada mujer es como una huella dactilar, personal e intransferible. Pero sí nos dice que la transición es más brusca y más sistémica de lo que pensábamos y que, como médicos, tenemos que llegar antes con las medidas preventivas.
El efecto de la terapia hormonal
El estudio también comparó a las mujeres que tomaban terapia hormonal con las que no. En ellas, los saltos son mucho menores, sobre todo en el hueso, el hígado y el riñón: 39 de 80 parámetros salen distintos entre ambos grupos. La tendencia se repite en los historiales israelíes de más de 9.000 mujeres a las que se recetó este tratamiento. Es coherente con lo que sabemos, pero el estudio es observacional, y los estudios observacionales siempre nos crean ciertas reticencias, advierte González. Los propios autores reconocen que las mujeres que acceden a la terapia pueden estar más sanas o tener mejor atención médica que el resto. No hay nada que sustituya a un ensayo clínico aleatorizado, admite Alon. Su laboratorio prepara precisamente uno, con terapia hormonal antes de la última regla, para medir sus efectos en la salud ósea y cerebral.
Hay una excepción llamativa. Las usuarias de terapia hormonal tenían más alta la proteína C reactiva, un marcador de inflamación. Tiene una explicación conocida, aclara la presidenta de la AEEM. Las mujeres del estudio tomaban estrógenos sobre todo por vía oral, que pasan primero por el hígado y estimulan la fabricación de esa proteína. Con la vía transdérmica, con geles o parches, esto no ocurre. No es que la terapia inflame, es que la vía de administración importa. Y eso es justo lo que valoramos cuando individualizamos el tratamiento. Esta terapia transdérmica es, precisamente, la que está escaseando estos días en España.
El siguiente telescopio de Alon y su equipo apunta al otro extremo de la vida fértil. Estamos trabajando en la pubertad, adelanta. Me fascinan las diferencias entre chicos y chicas: parecen tener muy pocas diferencias hasta el estallido hormonal de la pubertad, y luego se vuelven muy distintos, añade.
Patricia Fernández de Lis – El País de España
