Terremoto en la lucha contra el alzhéimer

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La principal hipótesis de la enfermedad se tambalea

Un neurólogo descubre que las imágenes que sostenían la teoría de la beta amiloide habían sido manipuladas por su autor.

Los palos de ciego dados en las últimas dos décadas para encontrar una terapia eficaz contra la enfermedad de Alzheimer pueden tener una explicación: se basaban en una teoría apoyada por evidencias, cuando menos, sospechosas. Esas evidencias acaban de saltar por los aires tras la revelación por parte de la revista Science de que muchas de las imágenes utilizadas en los principales estudios sobre la enfermedad fueron manipuladas.

Todo se debe a un neurólogo de 37 años de la Universidad de Vanderbilt (Estados Unidos) llamado Matthew Schrag. El año pasado destapó uno de los mayores escándalos en la investigación contra el alzhéimer al revelar que las imágenes utilizadas por la compañía biofarmacéutica Cassava para pedir la autorización de un medicamento habían sido manipuladas.

Pero no se quedó ahí y, tras leer en foros especializados sobre otros posibles casos de imágenes fraudulentas en varios estudios, comenzó sus pesquisas, remontándose a medidados de los 2000. Pronto halló un hilo del que tirar: los estudios del reputado científico Sylvain Lesné.

Un rápido declive del sentido del olfato durante un período de cognición normal vaticina múltiples características de la enfermedad de Alzheimer.

La notoriedad de Lesné comenzó en 2006, cuando publicó como primer autor una investigación sobre unas moléculas llamadas ‘beta amiloide estrella 56’, abreviada como AB*56. El artículo apareció en la revista Nature y es uno de los más citados en su campo en los últimos 20 años: más de 2.000 trabajos posteriores lo toman como referencia, una medida del impacto de una investigación.

AB*56 es un oligómero tóxico, un subtipo de la proteína beta amiloide, que se acumula en placas en las neuronas de las personas con alzhéimer. Este subtipo concreto sería más soluble en los fluidos corporales y, por tanto, tendría más facilidad para afectar a las células.

La pistola humeante del alzhéimer

Aunque se conoce desde un principio que los pacientes de alzhéimer acumulan estas proteínas en su cerebro, no estaba claro si son una causa o una consecuencia de la enfermedad. El equipo de Lesné había aislado AB*56 de ratones modificados genéticamente para producir grandes cantidades de beta amiloide y lo había inyectado en ratas jóvenes que rápidamente mostraron un deterioro de la memoria. Esta era la ‘pistola humeante’ de la hipótesis de la beta amiloide, según la cual son estas proteínas la causa del alzhéimer y no su consecuencia.

El descubrimiento disparó esta vía de investigación. Según Science, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos han invertido, solo en el último año, más de 1.600 millones de dólares en la misma, la mitad de su presupuesto dedicado al alzhéimer.

La hipótesis amiloide es la base de los nuevos medicamentos que han estado ensayándose contra la enfermedad neurodegenerativa en la última década, como el tristemente famoso aducanumab, cuya aprobación en Estados Unidos vino seguida de una fuerte polémica pues, a pesar de destruir eficazmente las placas, no había pruebas de que mejorara la evolución de la enfermedad.

Fueron las críticas de Schrag a la aprobación de aducanumab lo que movió al abogado de unos inversores a contratarle como ‘investigador privado’ en el caso Cassava. Tras el éxito de sus pesquisas contra la compañía, no paró ahí.

El neurólogo halló centenares de imágenes alteradas, entre ellas más de 70 en los trabajos de Lesné, para corroborar la impresión de que AB*56 era la estrella de la hipótesis de la beta amiloide, y se puso en contacto con las revistas y las instituciones que habían publicado o respaldado estos trabajos. Varios artículos ya han sido retractados.

También contactó con la revista Science, que sometió la investigación de Schrag a una verificación independiente. Los expertos se mostraron de acuerdo con el neurólogo: aunque ninguno –incluido Schrag– afirma que se han manipulado las imágenes conscientemente para llegar a una conclusión específica, lo que sería sinónimo de fraude, no dudan de que la mayoría han sido alteradas.

 

Mala ciencia e intereses económicos

Todo esto no sería un problema si la hipótesis de la beta amiloide hubiera dado beneficios, pero no ha sido así. No pasó ni un año desde la aprobación de aducanumab para que Biogen, la compañía propietaria del fármaco, haya decidido dejar de apostar por él y retirarle todo el apoyo comercial.

Y esta es solo la punta del iceberg. En el camino han quedado numerosos fármacos que se dirigían a la destrucción de las placas de amiloide pero que no lograban beneficios clínicos. Sobreviven varios medicamentos que siguen ensayándose en miles de pacientes, presumiblemente con mejores resultados que los anteriores, pero de momento ninguno ha logrado todavía ser aprobado.

El jefe de Neurología del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, David Pérez Mártinez, opina que el trabajo de Schrag “no es solo una carga de profundidad contra la teoría de la beta amiloide, [sino que] se mezcla mala ciencia, manipulación de estudios e intereses económicos de una empresa biotecnológica [Cassava] interesada en desarrollar un fármaco para generar una gran expectativa en bolsa…”

Al final, continúa, “se olvida de que detrás de todo esto hay intereses económicos enormes, de miles de millones de dólares que empujan a generar hipótesis o trabajos que generan enormes expectativas. Y esas expectativas en el mundo que nos rodean se traducen en inversiones y compras millonarias”.

Pese a ello, Pérez Martínez no cree que la revelación impacte a corto plazo en la investigación contra la enfermedad neurodegenerativa, “en primer lugar porque hay todavía ensayos clínicos en marcha basados en la terapia anti-amiloide y trabajos financiados en ese área”, pero supone que, a medio plazo, “la inversión se diversifique en otras hipótesis y en otros proyectos”.

No todo está perdido

Más escéptico se muestra Guillermo García Ribas, neurólogo del Hospital Ramón y Cajal, que apunta que la investigación sobre AB*56 “fue muy relevante en su momento” pero que el paso del tiempo, al no haber obtenido resultados, ha enfriado bastante.

También indica que la investigación sobre los oligómeros ya había sido cuestionada porque se había mostrado muy difícil de replicar. Si Lesné afirmaba haber aislado AB*56, otros equipos intentaron hacerlo y les resultó poco menos que imposible: a la hora de purificar las muestras (que el preparado solo contenga un tipo de moléculas), el oligómero se mostraba inestable y acababa transformándose en otros subtipos.

“Habrá que volver a revisar todo el tema de los oligómeros”, destaca García Ribas, “pero hay otras líneas de investigación y no se ha puesto en cuestión toda la vía de la beta amiloide: las protofibrillas y las fibrillas tienen un papel patogénico importante, por ejemplo”.

Los pobres resultados de los fármacos basados en la teoría de la beta amiloide ya había hecho sospechar a más de un científico antes de la revelación de Schrag y Science. El director científico del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas, Adolfo López de Munain, reflexionaba el año pasado a EL ESPAÑOL, con motivo de la aprobación de aducanumab, sobre cómo esta hipótesis era “manifiestamente insuficiente”.

“Esta teoría es, a mi juicio, manifiestamente insuficiente, en primer lugar, porque no solamente Alzheimer –el psiquiatra alemán que describió esta enfermedad– describió este depósito de amiloide sino que también describió depósitos de otra proteína que se llama tau. Y la cantidad de tau depositada en el cerebro correlaciona mejor con el trastorno cognitivo que la propia cantidad de amiloide”.

Hasta el momento, Lesné no ha dado explicaciones, a pesar de que han sido corregidos varios de sus trabajos. Correcciones que, por otro lado, tampoco han convencido a Matthew Schrag, el ‘detective neurólogo’.

El Español

 

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